6月4日上午，美国肯塔基大学湛昌国教授作客理学院，在逸夫楼二楼学术报告厅作了题为“Roles of Computational Modeling and Simulation in Modern Drug Design, Discovery, and Development”的学术报告，理学院位灯国教授主持了本次报告。

报告上，湛昌国教授介绍了课题组发现的靶向激活Par-4蛋白引起肿瘤细胞自噬的天然产物分子Arylquins。Par-4蛋白能够选择性杀死癌细胞，对正常细胞没有毒性。但在人体当中，Par-4蛋白被纤维蛋白结合而不能杀死癌细胞。Arylquins能够结合纤维蛋白，使之释放Par-4，从而达到抗肿瘤的效果。由于Par-4蛋白半衰期短。湛老师课题组从抗体具有活性高、半衰期长-等特征中得到启发，通过氨基酸序列的改造，提高了Par-4半衰期，并且保持活性不变。接着，湛教授引用文献报道的蛋白质“stability-function trade-off”理论，表示一般蛋白稳定性高，则刚性比较强；活性较高的，柔性比较强。湛教授课题组通过分析分别决定蛋白稳定性和活性的氨基酸，并对其进行突变，得到同时提高稳定性和活性的新蛋白。随后，湛昌国教授介绍了革兰氏阳性菌和阴性菌外层膜结构的区别，并就目前抑制革兰氏阴性菌所面临的困境原因做了解读，他们课题组从机制出发，以革兰氏阴性菌细胞膜蛋白离子通道泵结构为靶点，通过计算机虚拟筛选，设计了一个抑制泵运转的化合物，却发现该化合物不能有效跨膜从而无法成药。于是，湛教授进而提出将通过机器学习方法，筛选出靶向革兰氏阴性菌的活性小分子。最后，湛昌国教授告诫我们：想通过计算机预测的方法设计小分子，设计者必须了解具体的生理生化机制，只有这样，才能充分提高计算的成功率，有更大的可能性得到高活性小分子。

最后，湛老师介绍了课题组人员组成、合作者以及科研经费来源，并予以感谢。报告结束后，与会师生还就听取报告、自己科研工作中遇到的问题与湛昌国教授进行了深入交流。

【简介】湛昌国，美国肯塔基大学药学院（University of Kentucky College of Pharmacy）教授，分子模拟与生物医药中心、化学信息学与药物设计中心主任。美国圣母大学化学博士和日本分子科学研究所分子物理学博士，曾在哥伦比亚大学医学系进行了博士后研究。2007年晋升为肯塔基大学药学院教授，2010年当选美国制药科学家协会（AAPS）会员（Fellow of American Association of Pharmaceutical Scientists ），并获得2016年AAPS药物发现与开发界面研究成果奖（AAPS Research Achievement Award in Drug Discovery and Development Interface ）。 湛教授综合使用计算和实验方法，设计、发现和开发小分子药物以及活性工程蛋白。目前，已有两种药物应用于人类临床II期试验，一种已经获得了突破性的FDA治疗设计（Breakthrough Therapy Designation by the FDA ）他担任多个期刊的编委会成员，在 Nature Chem. Biol、Proc. Natl. Acad. Sci、Nature Commun等杂志上发表300多篇文章，已获得37项专利或专利申请。

文字作者：刘思思  审核人：位灯国